01 CMC nima?
Farmatsevtika (Kimyo, ishlab chiqarish va nazorat qilish, CMC deb qisqartirilgan) tadqiqotlari, shu jumladan dori ishlab chiqarish jarayonini o'rganish, nopoklik tadqiqotlari, sifat tadqiqotlari, barqarorlikni tadqiq qilish, jarayonni tekshirish va klinik bo'lmagan va klinik tadqiqotlar mazmunining boshqa jihatlarini texnik va dori vositalarini ishlab chiqish va ishlab chiqarishning butun hayoti davomida moddiy yordam. Bu dori deklaratsiyasi ma'lumotlarining juda muhim qismidir. Masalan, klinik tadqiqotga kirishdan oldin kimyo bo'limi asosan birikmalarning fizik-kimyoviy xossalarini, sintetik yo'llarni tanlashni, boshlang'ich materiallarni aniqlashni, jarayonni optimallashtirishni, aralashmalarni aniqlash va nazorat qilish strategiyasini va boshqalarni o'rganadi va shu bilan birga. vaqt, biz kelajakda ishlab chiqarishni hisobga olishimiz kerak, ishlab chiqarishni kengaytirish mumkinmi? Ishlab chiqarishni sanoatlashtirish mumkinmi? Kelajakda ishlab chiqarish tannarxini kamaytirish mumkinmi? Bu kimyo va ishlab chiqarish o'rtasidagi bog'liqlikdir. Kimyo va nazorat o'rtasidagi bog'liqlik QbD (dizayn bo'yicha sifat) kontseptsiyasi birinchi marta 2004 yilda FDA tomonidan taklif qilinganligi va ICH sifat tizimiga qo'llanma va yo'riqnoma sifatida kiritilganligidan kelib chiqadi.
CMC strategiyasining ahamiyatini yangi molekulyar ob'ektlarning 50% FDAga birinchi marta NDA arizasini topshirganida rad etilganligini va bu sabablarning 11,3% CMC bilan bog'liqligini ko'rsatadigan ma'lumotlarda ko'rish mumkin; CMC R&D biofarmatsevtika kompaniyasining klinik bo'lmagan byudjetining o'rtacha 50% ni tashkil qiladi.
CMCning yakuniy maqsadi jumboqning ikki oyog'i bo'lgan hujjatlarni ro'yxatdan o'tkazish va muvofiqlik talablarini bajarishdir.
Mahsulot sifati me'yoriy talablarga javob berishiga ishonch hosil qiling.
Kamchiliklarni oldini olish uchun mahsulotning ishonchli va izchil ishlab chiqarilishini ta'minlang.
Ishlab chiqarish sifati va izchilligini muvozanatlashtirgan holda mahsulot rentabelligi bo'yicha maqsadlarni belgilang.
Ishlab chiqarish maydonchalari minimal texnik xizmat ko'rsatish va minimal tartibga solish talablarini ta'minlash orqali jarayon xavfini kamaytiring.
Strategiya bir nechta mintaqalarda tartibga solish talablaridagi farqlarga javob bera olishini ta'minlash uchun moslashuvchanlikni saqlash.
02 CMC biotexnologik dori vositalarini ishlab chiqishda qanday qiyinchiliklar mavjud?
Xitoyning umumiy dori vositalari uchun CMC nisbatan etuk bo'lgan, innovatsion dorilar uchun CMC esa kech boshlangan, ilmiy-tadqiqot ishlarida noaniqlik ko'proq. Ayniqsa, yangi davolash usullari, nodir ko'rsatkichlar va o'zining birinchi turi kabi yetakchi innovatsion dori vositalari uchun havolalar kam va ba'zi rahbar tamoyillar hali ham shakllantirilish jarayonida. Ayniqsa, xom ashyo, formulalar, yordamchi moddalar va qadoqlash materiallari, sifat nazorati va boshqa jihatlar juda qiyin.
Ingredientlar
Nopokliklar aniq belgilanmagan, shu jumladan texnologik aralashmalar, formulali aralashmalar, konteynerlarda yoki qoldiq erituvchilarda yuvish aralashmalari va boshqalar; API-larni etarli darajada bilmaslik; genotoksiklik tadqiqotlarining etarli emasligi; dori xavfsizligiga taalluqli klinik va preklinik korrelyatsiya baholarining yo'qligi; va metodologiya va chiqarish mezonlarining qo'llanilmasligi.
Tayyorgarlik
Retsept tarkibidagi yordamchi moddalarni etarli darajada tushunmaslik; usullar va chiqarish mezonlarining qo'llanilmasligi; klinik tsikllarni qo'llab-quvvatlash uchun barqarorlik ma'lumotlarining etarli emasligi; uskunaning yaroqliligi bilan bog'liq muammolar; paket materiallarining muvofiqligi muammolari va boshqalar.
Yordamchi qadoqlash materiallari
Yordamchi qadoqlash materiallarining tavsifi yo'qligi; preparat bilan muvofiqlik muammolari; CP standartlari bilan muammoli bo'lishi mumkin bo'lgan standartlar muammolari (USP/NF; FDA Inactive Ingredient Database); yetkazib beruvchi ma'lumotlari (III bosqichdan so'ng, etkazib beruvchining o'zgarishi bilan standartlar o'zgartiriladi); innovatsion yordamchi moddalar bilan bog'liq muammolar; yordamchi moddalarning hayvonlar manbalari bilan bog'liq muammolar (masalan, jinni sigir kasalligi xavfi).
Sifatli tadqiqotlar va barqarorlik
Nopoklarning oqilona chegaralari; sifat nazorati natijalari, masalan, metabolitlar klinik natijalar bilan birlashtirilganmi; barqarorlik tadqiqotlari mahsulot sotiladigan mamlakat va mintaqa iqlimini hisobga oladimi; saqlash shartlari va qadoqlash asosiy maqsadli bozorlarning iqlim sharoitlarini hisobga oladimi.
03 Yaxshi CMC bo'lish siri nimada?
1-strategiya: Biotexnologik dorilarning xususiyatlarini to'liq tushunib oling (faol modda, suyuqlikdan formulaga qadar)
Biotexnologik dorilarning xususiyatlarini tushunish CMC strategiyasini ishlab chiqishda muhim qadamdir. Har bir mahsulot, xoh u biokimyoviy, biologik yoki monoklonal antikor, ADC yoki sitogenetik mahsulot bo'ladimi, noyobdir va bir xil turdagi o'xshashliklarga ega emas. Ammo har bir ideal davlat uchun sifat standarti mavjud va bizning kompaniyamiz global xalqarolashtirishga erishish uchun Amerika yoki Evropa standartlarini bajarish yaxshiroqdir, keyin esa mahalliy standartlar bilan osonlikcha shug'ullanadi.
Strategiya II. Talablar - Integratsiyalashgan CMC texnologiya platformasini yaratish (yoki CDMO bilan hamkorlik qilish)
1. Mahsulotni ishlab chiqish hayotiy tsiklida tahlil texnologiyasini qo'llash: tahlil qilish qobiliyati CMC taxtasida jarayonning ko'zlari va quloqlari, noma'lum qora qutiga tushuncha va eskort rolini o'ynash deb ataladi.
2. Jarayonni ishlab chiqishdan mahsulot sifatigacha bo'lgan sinergiya: jarayon mahsulotni, mahsulot sifatini qayta tiklash jarayonini belgilaydi.
3. Dori vositalarini ishlab chiqish va ishlab chiqarish samaradorligi va sifat izchilligini oshirish uchun Non-GMP dan GMP ga CMC (jarayon va sifat nazorati) integratsiyalashgan kutubxonasini yaratish.
4. Tegishli dizayn sifatida texnologiyadan foydalangan holda, jarayonni mahsulotga tahlil qilish va tavsiflash vositalari.
3-strategiya: To'liq va samarali GXP tizimini qurish bilan mahsulotni realizatsiya qilish yo'nalishini muvozanatlash.
Dori vositalarini ishlab chiqishning har bir bosqichidan boshlab, boshqaruv tizimi jarayon ketma-ketligi va tuzilishini belgilab beruvchi mantiqiy tuzilishga muvofiq "qatlamli va bo'lakli" bo'lishi kerak. Nima uchun bizga YaIM kerak? Nima uchun bizga GLP klinikadan klinik ishga tushirishgacha kerak? Nima uchun bizga GEP kerak? Nima uchun bizga GCP kerak? Nima uchun bizga klinik rivojlanishning erta va kech bosqichi uchun biroz boshqacha talablar kerak?
Nima uchun GMP? Nima uchun GSP? Xavfni kamaytirish va muvaffaqiyatni oshirish uchun har bir jarayon uchun ma'lumotlarning haqiqiyligi, ishonchliligi, kuzatilishi va nazorat qilinishini ta'minlang.
4-strategiya, jarayonni boshqarish strategiyasi, farmatsevtika mahsulotlari sifatini ta'minlash uchun QbDda to'g'ridan-to'g'ri qurol
Mahsulotni nazorat qilish strategiyasini yaratish mahsulot sifati maqsadli mahsulot sifati atributlari talablariga javob berishini ta'minlashning zarur usulidir (u QbD bilan cheklanmagan), agar dizayn maydoni o'rnatilgan va tasdiqlangan bo'lsa, barcha mahsulotlar uchun nazorat strategiyasi talab qilinadi. qo'llash uchun nazorat strategiyasi ishlab chiqarish jarayonining dizayn maydoni bilan belgilangan chegaralar ichida qolishini ta'minlash mexanizmini taqdim etadi. Tegishli nazorat strategiyasisiz, tegishli monitoring va tendentsiya tahlilisiz, yuqori sifatli mahsulotni muntazam ravishda etkazib bera olmaslik xavfi mavjud va tartibga soluvchi talablarga javob bermaslik, shuningdek, nazorat qilish qobiliyatining etishmasligi bo'lishi mumkin. texnik muammolarga tezda javob bering.
Strategiya V o'zaro kontaminatsiyani nazorat qilish strategiyasi
Kontaminatsiyani nazorat qilish strategiyasi (CCS, kontaminatsiyani nazorat qilish strategiyasi) kontseptsiyasi birinchi marta 2017 yildagi Aseptik qo'shimcha ta'sir qilish loyihasida paydo bo'lgan, bu jarayonning ishlashi va mahsulot sifatini ta'minlash uchun foydalaniladigan joriy mahsulotlar va jarayonlarni tushunishdan kelib chiqqan bir qator rejalashtirilgan chora-tadbirlardir. mikroorganizmlar, endotoksinlar/pirogenlar va zarrachalarni nazorat qilishga qaratilgan bo'lib, bu sanoatda qiziqishning dolzarb mavzularidan biri bo'lgan. So'nggi yillarda biotexnologik preparatlar asosan steril mahsulotlar bo'lib, bu jarayonni amalga oshirish marshrutidan tashqari muvofiqlik talabidir, bu erda ifloslanish manbalari nafaqat mahsulot va jarayondan, balki mahsulot bo'lmagan mahsulotlardan ham kelib chiqadi. Shuning uchun biz dori vositalarini ishlab chiqarish jarayonida kontaminatsiya, o‘zaro kontaminatsiya, shuningdek aralashish va xatolar xavfini minimallashtirishimiz, maqsadli foydalanish va ro‘yxatga olish talablariga javob beradigan dori vositalarining uzluksiz va barqaror ishlab chiqarilishini ta’minlashimiz kerak.
Strategiya Oltinchi Platforma Texnologiyasi tezlik, sifat va xarajat yaqinlashuviga intilishda davom etmoqda.
Muvaffaqiyat tezlik, moslashuvchanlik, xarajat va sifatdan kelib chiqishi o'z-o'zidan ayon. Jarayonni optimallashtirish, avtomatlashtirish va robototexnika, jarayonlarni tahlil qilish va nazorat qilish, ma'lumotlarni boshqarish va tahlil qilish va sifat menejmenti tizimlarini qo'llash orqali CMC biotexnologik dori samaradorligini oshirish mumkin, bu esa dori-darmonlarni aniqlash va ishlab chiqarish jarayonini tezlashtiradi. bemorlar. Va biz CMC texnologiya platformalarining imkoniyatlarini samaradorlikni oshirishga tayyor qilish uchun CMC hayot tsiklini ishlab chiqishdagi barcha CMC ko'rsatmalari va ilovalaridan xabardor bo'lishimiz kerak.